Original: https://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html

Stephanie Seneff

1. Sissejuhatus

Autism on kompleksne neurodevelopmental häire, mille esinemissagedus on järsult tõusnud viimase kahe aastakümne jooksul koos dramaatilise tõusuga glüfosaadi (toimeaine kogu levinud Herbitsiid Roundup) põhiliste toidukultuuride [1, 2]. Kuigi korrelatsioon ei pruugi tähendada põhjuslikku seost, on mitmeid mehhanisme, mille abil glüfosaadi häired inimese bioloogias ja soolestiku mikrobioma bioloogia võivad põhjustada paljusid täheldatud sümptomeid ja biomeetrilisi meetodeid, mis on seotud autismiga [3, 4].

Tähelepanuväärselt võib hiirtel omandada sündroomi, mis tundub väga palju nagu inimese autism, ja teadlased on suutnud luua mitu tõugu “disainer hiiri”, millel on autism-like sotsiaal-communicative puudujääk. Need hiire tüved on osutunud väga kasulikuks, et aidata meil mõista inimese autismi patoloogiat, kuigi kaardistamine pole täiuslik. Üks selline tüvi on looduslikult esinev inbriidne tüvi, mida tuntakse kui BTBR T + tf/J hiiri (lühidalt BTBR) [5, 6]. Teine hiiremudel loodi hiire tammi aju paljastamisel mürgistele keemilistele ainetele, mis emalitserisid viiruslikku nakkust rinnapiima ajal, ja paljudel beebitel [7, 8, 17] avaldas autismi sarnane käitumine. Selle spetsiifilisuse tõttu võib-olla kõige üllatavam eksperiment suutsid teadlased luua hiirtel autismi, lihtsalt kõrvaldades nende aju võime toota olulist bioloogilist molekuli, mida nimetatakse heparaansulfaadiks, inaktiveerides ainult ajus, geeni, mis kodeerib spetsiifiline ensüüm, mis on selle sünteesiks hädavajalik [9]. See manipuleerimine tehti sündimise ajal. Autorid kirjutasid dokumendis: “Tähelepanuväärselt peegeldavad need mutantsed hiired peaaegu kõiki autistlikke sümptomeid, sealhulgas sotsiaalse interaktsiooni häireid, stereotüüpset, korduvat käitumist ja ultraheli vokalisatsiooni kahjustusi.” Paljud unikaalsed omadused, mis ilmuvad nendes hiiremudelites, eriti seoses soolestiku mikroobide häirimisega, on paralleelsed autistlike lastega.

Glüfosaati kasutatakse põllumajanduses nii ulatuslikult kui geneetiliselt muundatud Roundup-Ready-kultuuridel ja muudel tuumakultuuridel nagu nisu ja suhkruroog, kuivatamiseks vahetult enne saagikoristust. Meie toiduvarud on glüfosaadiga väga saastunud, ja nii paljud lapsed Ameerikas puutuvad selle mürgise kemikaali iga päev kokku. Hiljutine number, mis pärineb USA haiguste tõrje keskuste autistlikust hinnast, on üks kõigist 36 lastest alates 2017. aastast, mis on kõrgem kui eelmisel aastal.

2. Heparaansulfaat ja aju ventriklid

Asjaolu, et peaaegu heparaansulfaadile omane spetsiifiline manipuleerimine hiirte autistlikuks indutseerimiseks on piisav, viitab sellele, et aju puudujääk heparaansulfaadis võib olla inimese autismi peamine keskseid patoloogiaid. Tõepoolest, paljud autismiga seotud geneetilised mutatsioonid hõlmavad ensüüme, mis on seotud nn ekstratsellulaarse maatriksi sünteesiga [10]. See on kudede ja elundite mitterakuline komponent, mis mitte ainult ei paku füüsilisi tellinguid, vaid ühtlasi algatab ja juhib palju biomehaanilisi ja biokeemilisi signaale, mis reguleerivad rakumfüsioloogilisi reaktsioone keskkonnas stimulaatoritele [11]. Mitmed mutatsioonid seotud inimese autism esineda kogum geene, mida nimetatakse “glycogenes”, mis kodeerivad valke ja lipiide, mis on seotud heparaansulfaadiga maatriksis, moodustades “heparaansulfaadiga proteoglükaanidele” (HSPG) või ensüümide seotud glükosüülimisega – heparaansulfaadi ja sarnaste komplekssete suhkruahela molekulide sidumine nende proteiinide ja lipiididega [10].

Aju vatsakesed on aju keskosas olevad õõnsused, mis on täidetud tserebrospinaalvedeliku kaudu. Heparaansulfaat (HS) on tuntud vatsakestes, mis leidub struktuuris nimega “fraktonid”, moodustades närvirakkude niši, mis käivitab neurogeneesi [12]. Nende spetsiaalsete rakuväliste maatrikstsoonide all HSPG-de juhtimisel tungivad tüvirakud prolifereeruvad ja diferentseeruvad spetsiifilisteks rakkudeks ja sisenevad ajust kahjustatud neuronite asendamiseks. Hiirte uuringud on näidanud, et HS-i sünteesiks hädavajaliku ensüümi häire hiire embrüo varase arengu faasis põhjustab aju arengu tõsist häiret [13].

Ma mainisin varem inbriidseid BTBR hiirte tõugu, mida on nende autistliku profiili tõttu laialdaselt uuritud [5, 6, 14]. Nagu ka hiirtel, kellel on aju hävitatud HS-i süntees, on neil ka BTBR-i hiirtel HS-i puudus ajus [14]. Aju morfoloogiline areng tundub olevat normaalne, suurel erandil on see, et puudub korpus kollosus, närvikiudude paks bänd, mis ühendab aju vasakule ja paremale küljele ning moodustab kõhu vatsakeste külge. See koosneb valgest massist tihedalt pakitud rööbast, mis koosneb suurtest aksonitest, mis on suures koguses müeliini ümbrisesse paigutatud. Leiti, et autistlikel lastel on aju müeliinisisalduses ebanormaalne valge aine, mis on ka vähenenud veesisalduses [15]. Tähelepanuväärne on, et mõned inimesed on sündinud ilma koroskollussumita või väiksema suurusega ja mõned neist võivad ühiskonnas hästi toimida. Uuring leidis siiski, et peaaegu pooled selle defektiga lastel on olnud autismi tunnused [16].

3. BTBR hiired: soolestiku probleemid

Nende BTBR-hiirte uuringus ilmnesid soolestiku spetsiifilised häired, mis olid hüpoteesitud, et põhjustada neuroloogilisi mõjusid koostoimete kaudu soolestiku aju teljel [18]. Kõige silmatorkavam häire oli sapphapete sünteesi häirimine maksas ja nende täiendav muutmine soole bakterite poolt. Tavaliselt sünteesib maksas kolesterooli sapphappeid ja konjugeerib neid kas tauriini või glütsiiniga enne nende väljastamist soolestikku või puhverdamist neid sapipõies. Konjugeeritud sapphapete dekonjueerimiseks, tauriini või glütsiini molekuli vabastamiseks edasiseks ainevahetuseks on vastutus teatud soolestiku bakterite, peamiselt bifidobakterite liikide eest. See on vajalik samm enne, kui sapphappeid saab teistesse soolestiku bakteritesse, eriti liiki Blautia, täiendavalt redutseerida teiseste sapphapeteni. Seega on sapphapete jaoks palju erinevaid variante ja erinevad vormid on erinevad signalisatsiooniefektid, mis mõjutavad peristaltikat ja soolestiku barjääri terviklikkust.

Leiti, et nende BTBR-hiirtel on maksa sapphapete sünteesi puudus ja nende dekonjugatsiooni täiendav defitsiit ning nende muundumine sekundaarsete sapphapete poolt mikroobioti poolt. See oli kooskõlas Bifidobacteria ja Blautia populatsioonide märkimisväärse vähenemisega.

4. Kas glüfosaadi põhjustas autism BTBR hiirtel?

On lihtne väita, et need kõrvalekalded võivad osaliselt põhjustada glüfosaadi kokkupuudet. Need hiired on paljude põlvkondade inbred-lab-hiirte järglased, kellele manustati geneetiliselt muundatud Roundup-Ready maisi ja sojakultuuridest peaaegu kindlasti glüfosaadi püsivat dieeti. Igas põlvkonnas on sapphapete vähendatud tarnimine ja glüfosaadi otsene mürgisus teatud bakteriliikidele, muutes aja jooksul mikroobide jaotust. Seega võivad põlvest põlve edasi lükatud soolestiku mikroobid säilitada antibiootikumide ja ensüümide kahjustajana toimiva glüfosaadi patoloogilise jaotuse [19].

Sapiga hapendussüntees sõltub olulisel määral maksa tsütokroom P450 (CYP) ensüümidest. On näidatud, et glüfosaat vähendab oluliselt CYP ensüümi ekspressiooni roti maksas [19, 20]. Kodulindude mikrobioo uuring näitas, et bifidobakterid olid glüfosaadi suhtes eriti tundlikud võrreldes kõigi teiste uuritud liikidega [21]. On loogiline, et bifidobakterid kannatavad glüfosaadi ekspositsiooni tõttu nende rolli sapphapete dekonsuugimisel, kuna glüfosaadi võib konjugeerimise etapis asendada glütsiiniga, kuna see on glütsiini aminohapete analoog [22, 23] Bifidobakteritele tehakse ülesandeks deiongeeruda glüfosaat sapphapete hulgast ja seejärel vabaneva glüfosaadi molekuliga otseselt kokku puutuda.

BTBR-i hiirtel esines ka halvenenud serotoniini süntees, mille tagajärjel aeglustus peristalgus ja tekkisid kõhukinnisus ja peensoole bakteriaalne kasvatus (SIBO). Seda saab ka glüfosaati lihtsalt seletada, kuna see häirib aromaatsetest aminohapete sünteesi läbi shikimaadi raja [19]. Soolestiku mikroobid toodavad neid asendamatuid aminohappeid, et neid peremeesorganismile anda, ja üks neist, trüptofaan, on serotoniini lähteaine. Pealegi oli BTBR-i hiirtel vähenenud kehamassi sisaldus atsetaadis, lühikese ahelaga rasvhape, mida tavaliselt toodetakse soolestiku mikroobides, eriti bifidobakterites [24], rasvade happesuse ajal ning oluline kütus, mis söödetakse Krebsi tsüklini energia tootmiseks. Inimese autismi puhul on näha ka atsetaadi puudulikkust soolestikus, mis oli seotud Bifidobakterite puudusega [25].

5. Glüfosaadiga katsetatud hiirte uuringud

Meessoost hiirte ekspositsioon glüfosaadipõhiste herbitsiidide puhul noorukite ja täiskasvanute perioodil viis serotoniinisisalduse märkimisväärse vähenemiseni mitmetes tuumades ajutüve [26]. See oli seotud kehakaalu langusega, liikumisvõimaluste vähenemisega ja ärevuse ja depressioonitaolise käitumise suurenemisega. Serotoniin, kas see on toodetud ajus või sooltes, on sulfaaditud transiidi ajal ja sulfoonitud on ka serotoniinis saadud melatoniin. Oleme vaidlustanud 2015. aastal avaldatud paberil, et glüfosaat võib teha koostööd alumiiniumiga, et indutseerida nii soolestiku düsbioosi kui ka ajuhaiguste funktsiooni häireid ajus [2]. Hingetalv toodab sulfaaditud melatoniini ja jagab selle verevarustuse tserebrospinaalvedelikku une ajal. Oleme teinud ettepaneku, et melatoniini oluliseks rolliks on sulfaadi turustamine neuronitena, et suurendada HSPG-de sulfaadi tarneid. Heparaansulfaat mängib märkimisväärset rolli rakujäätmete kliirensis, mis on oluline une nägemus. Ja unehäired on autismi ühine tunnus [27]. Nii saavutatakse ligikaudu BTBR-i hiirte ajusid ja seedetrakti häireid täheldatud heparaansulfaadi puudulikkuse vahe.

6. Tauriin: ime molekul?

Isegi enne, kui ma sõna glüfosaadi teadsin, avaldasin koos teiste kolleegidega artiklit pealkirjaga: “Kas on tegemist entsefalopaatia mehhanismiga sulfaadi uuendamiseks autismis?” [28]. Käesolevas dokumendis arutasime heparaansulfaadi olulist rolli ajus ja võimalikku seost autismiga. Oleme teinud ettepaneku, et tauriin mängib keskset rolli stressi tingimustes aju taastamiseks aju aurudele. Kummalisel kombel ei saa inimrakud metaboliseerida tauriini, kuid toidu tauriin võib muutuda soolte mikroobideks sulfaadiks. Aju, süda ja maks kõik salvestavad suures koguses tauriini ja see tauriin vabaneb ringlusse entsefalopaatia (ajuturse) ajal või südameinfarkti ajal. See tauriin võetakse seejärel arvesse maksa ja konjugeeritakse sapphapetega. Seejärel saab deioniseeriva soolestiku mikroobide poolt saadud tauriini oksüdeerida sulfaadiks, et suurendada verevarustust. Ma kahtlustan, et kuigi praegusel ajal on see ainult spekulatsioon, et sapphapped esinevad olulisel määral reaktsiooni hõlbustamisel, mis vabastab sulfonaadi osa tauriinist, ehk antakse antaks tauriini molekul bakteri membraanile. Edasine oksüdeerimine sulfitoksüdaasi abil annab sulfaadi. Glüfosaadi kahjulik mõju Bifidobakteritele takistaks tauriini sulfaadi tootmist soolestiku mikroobide poolt, kuna tauriini sapphapete lahutamise võime halveneb.

7. Clostridia ülekasv ja vaktsiinide indutseeritud autism

Väga erinevad autismi hiiremudelid hõlmavad tiine hiire tammi kokkupuudet viirusesarnaste osakestega raseduse ajal. Kaks sellist katset kirjeldavat publikatsiooni on meedias märkimisväärselt tähelepanu pälvinud, eriti kuna nad näitasid seost soo mikroobide koloniseerimise eriprofiili tammis ja autistlikust vastuvõtlikkusest poegadel [7, 8]. Poisid ei eksponeerinud mitte ainult klassikalise autistliku käitumisega, vaid neil oli ka “aeglane kortikaalse tsütararhitektuuriga plaastrid” oma aju somatosensor-ajukoores konkreetses piirkonnas, mis näitas aju arengut arhitektuuriliselt.

Autorid märkisid, et autistlik profiil tekkis vaid siis, kui tamm oli soolestiku spetsiifilise filamentse Clostridia tüve liigne esindatus, mis omakorda viis tammi immuunsüsteemi “Th17” tüüpi immuunvastuse ekspressiooni. Soolise ja aju vaheline side viitas märkimisväärselt signaalikastmele, millel oli otsene mõju arenevatele lootele. Embrüo päeval 12.5 süstiti tammi ajju viirusesarnased osakesed, mida nimetatakse “polüinoosiin: polütsütidüülhape” (poly(I:C)). Need osakesed ei ole eluvorm, kuid nad ahvatlevad aju immuunsüsteemi, uskudes, et aju on viiruse sissetung, ja see on immuunvastus ise, mitte viirusnakkus, mis põhjustab aju arengut negatiivselt mõjutatavat reaktsiooni järglastel. Veelgi üllatavam on see, et defektid arenevad hiirepoegadel ainult siis, kui on olemas spetsiifiline soolestiku mikroobide levik, mis eelistab filamentseid Clostridia liike.

Varasem uurimus, milles kasutati sama hiiremudelit rasedate tammide süstimisel poly(I:C) linkidega Clostridia overgrowth teatud konkreetsete toksiinide vabastamiseks ja märkimisväärselt ühendab need toksiinid otse autismiga [17]. Mitmed Clostridia liigid toodavad toksilisi fenoolseid metaboliite nagu 4-etüülfenüülsulfaat (4EPS) ja p-kresoolsulfaat. Eksponeeritud hiiretolmade järeltulijad näitasid 4EPSi seerumitaseme 45-kordset tõusu ja p-kresoolsulfaadi kõrgemat taset. See oli seotud põletikuliste tegurite suurenenud sisaldusega emade veres, platsenta-ja amiootilises vedelikus. Nende hiirte autistlike sümptomite esilekutsumiseks oli piisav, et 4EPS-i kaaliumisoolaga noortel tervetel hiirtel oli 3-nädalane ravi. Veelgi enam, probiootiline ravi liigiga Bacteroides fragilis leevendab poly(I:C) avatud tammid järglaste autistlikke sümptomeid.

Nimetatud seemnekatsed näitavad, et Clostridia liigi ületäitumine soolestikus võib põhjustada sarnase reaktsiooni inimese rasedale naisel, kes saab gripivaktsiini. Eespool mainitud lindude uuring näitas Clostridia erinevate liikide hulgas selget glüfosaadi tundlikkuse puudumist. Glüfosaat indutseerib ka lekkiva soolestiku barjääri, mis on tõenäoliselt osaliselt tingitud sapphappe homöostaasi katkemisest, nagu on täheldatud BTBR hiirte uuringus [18], kuid ka tsentüloosisünteesi indutseerimisega midgutti enterotsüütides, mis käivitub otseselt tõkke avamine [29]. Lekkivate soolestiku barjäär viib lekkiva aju barjääri ja see võimaldab vaktsiinigripi viiruse osakestel juurdepääsu ema ajule, käivitades põletikureaktsiooni ja sellest tuleneva signalisatsiooni kaskaadi, mis muutis loote arengut. Poegade aju häired esinesid somatosensorkortikeses. Intrigeerivalt sõltub närvikiudude moodustumine corpus callosumist, mis ühendab somatosensorilist ajukooret nende kahe poolkera vahel, sõltuvalt neuroloogilisest aktiivsusest somatosensorite ajukoores, mida teatud toksiinide nagu teetanuse toksiin võib pärssida [30].

8. Inimteadmised on kooskõlas hiire uuringutega

William Shaw hiljutises uuringus osales kolmik, kaks poissi ja tüdrukut [31]. Mõlemal poisil diagnoositi autism ja tütarlapsel oli krambihäire. Leiti, et kõigil kolmel lapsel on uriinis kõrge glüfosaadi sisaldus. Neil oli ka Clostridia liike ülevalgustatud soolestikus, mis soovitasid haigusprotsessi kaasa aitamiseks toksiliste fenoolsete metaboliitide vabastamisega. Teine 2017. aasta põletikulise soolehaigusega autistlike laste soole mikroobiumi uuring näitas, et võrreldes tavaliste kontrollidega vähenes Blautia liik (sapphappe kahjustus) ja suurenesid mitmed Clostridia liigid, mis olid seotud trüptofaani taseme vähenemise ja serotoniini homoestasti kahjustusega, koos Th17 üleekspressioon, mis on kooskõlas erinevate hiiremudelite uuringutega [32].

9. Kokkuvõte

Kokkuvõttes võib öelda, et häiritud soolestiku mikrobiome (mida võib põhjustada glüfosaat) põhjustab lekkivat soolestiku barjääri, lekkivat ajutõket ja lekkivat platsentaarbarjääri. See võimaldab toksilisi aineid nagu alumiinium, fenoolsed ühendid ja glüfosaat, aga ka elusviirused ja vaktsiinide endotoksiinid, aju sissetungimiseks ja platsentaarbarjääri purunemise tõttu loote kahjustamiseks. Nendest insultidest põhjustatud ülemäära immuunreaktsioon häirib neuronaalset arengut ja põhjustab autistipõhist käitumist hiirepoegadel ja lastel, kelle emad on sarnaselt kokku puutunud.

BTBR hiired muutsid glüfosaadi ekspositsiooni labis pärast paljude põlvkondade inbreidide autistlikku levikut. Oleks väga huvitav teada saada, mis juhtuks, kui BTBR hiirte rühmale oleks toitainerikkad orgaanilised toidud ja puhas vesi ning et see tervislik toitumine võimaldaks mitmekordse põlvkonna paljunemist. Kas pooldajad lõpuks kaotaksid oma autismi diagnoosi? Kui nad seda teeksid, räägiks see meile väga palju orgaanilise dieedi tähtsust inimeste tervisele ja tugevdaks oluliselt ideed, et glüfosaat on autismi põhjustav tegur.

Viited

[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37. 
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70. 
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1. 
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4 
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7. 
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56. 
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532. 
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487. 
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056. 
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14. 
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200. 
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674. 
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6. 
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13. 
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805. 
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18. 
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63. 
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178. 
[19] Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463. 
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112. 
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358. 
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46. 
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643. 
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7. [25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism–comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22. 
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146. 
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307. 
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406. 
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1. 
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42. 
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57. 
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.

Mida me saame õppida Mouse mudelid Autism. poolt  Stephanie Seneff  on litsentseeritud  Creative Commons Attribution 3.0 USA litsents.